重磅减肥药会彻底改变成瘾治疗吗？
4 天前
去年四月，神经科学家Sue Grigson收到一封电子邮件，发件人详细描述了他多年来戒除毒瘾的斗争——先是阿片类药物，然后是旨在帮助他戒毒的药物本身。
这名男子偶然看到了Grigson的研究，该研究表明某些抗肥胖药物可能有助于减少老鼠对海洛因和芬太尼等药物的成瘾。他决定再次尝试戒烟，这次同时服用了司美格鲁肽（semaglutide），也就是众所周知的GLP-1重磅药物Ozempic。“那时他给我写了信，”在宾夕法尼亚州立大学医学院工作的Grigson说，“他说这是他成年后第一次摆脱了毒品和酒精。”
像这样的故事在过去几年里通过在线论坛、减肥诊所和新闻头条迅速传播。它们描述了服用司美格鲁肽（亦以Wegovy销售）和替尔泊肽（tirzepatide，以Mounjaro或Zepbound销售）等糖尿病和减肥药物的人，发现自己突然能够摆脱长期对香烟、酒精和其他药物的成瘾。现在，临床数据开始支持这些说法。
今年早些时候，由心理学家Christian Hendershot（现就职于洛杉矶南加州大学）领导的研究团队在一项具有里程碑意义的随机试验中报告称，每周注射司美格鲁肽可以减少酒精消耗量[1]——这是证明GLP-1药物可以改变物质使用障碍患者成瘾行为的关键演示。目前全球有十几项测试GLP-1药物治疗成瘾的随机临床研究正在进行中，部分结果预计在未来几个月内公布。
与此同时，神经科学家正在研究减肥药物如何通过作用于大脑中控制渴望、奖励和动机区域的激素受体来抑制成瘾。他们发现，GLP-1疗法通过一些同样能抑制饥饿信号和过度饮食的大脑通路，有助于减弱对酒精、阿片类药物、尼古丁和可卡因的冲动。“归根结底，被奖励性物质（食物、性、毒品、摇滚乐）激活的神经生物学系统是同一个系统，”加拿大多伦多大学的精神药理学家Roger McIntyre说。一些研究人员正在测试，通过影响与奖励相关的大脑回路，这些药物是否也可能有助于治疗痴呆和抑郁。
科学家警告说，这项研究仍处于早期阶段。“我们首先需要了解它是否有效和安全，”俄克拉荷马州立大学的神经影像学专家W. Kyle Simmons说，他正在领导一项针对酒精减量的GLP-1试验。
但一些研究人员和医生感到兴奋。瑞典哥德堡大学的成瘾生物学家Elisabet Jerlhag Holm指出，几十年来，还没有真正新类别的成瘾药物获得监管机构的批准。她说，如果GLP-1药物在更大规模的试验中被证明有效，“这将是一场革命”。
当前围绕GLP-1药物在成瘾医学中的热议是经过多年才形成的。研究人员最初开发它们是为了通过模拟激素GLP-1来控制2型糖尿病患者的血糖。很快人们发现这些药物还能抑制食欲并促进减肥。它们作用于位于胰腺和肠道（帮助调节血糖和发出饱腹信号）以及大脑控制奖励和动机关键区域的激素受体，从而降低对美味、高热量食物的渴望。
到2010年代初，Jerlhag Holm就在想这些药物是否能抑制其他冲动。她发表了三篇论文，表明这些药物可以减少对酒精[2]、尼古丁[3]以及安非他明和可卡因等兴奋剂[4]上瘾的大鼠和小鼠的渴望。她的团队还表明[5]，GLP-1疗法可以减少类似于复吸的动物行为（即人们在戒断一段时间后重新吸毒）。
然而，她说她的发现在成瘾研究人员中几乎没有引起注意，制药公司也表现出不感兴趣。“在很长一段时间里，我相当孤独，”Jerlhag Holm说。
但美国国立卫生研究院的医生科学家Lorenzo Leggio注意到了这项工作。他此前也一直在关注GLP-1可能影响成瘾行为的线索，并于2015年与Jerlhag Holm合作，首次发现了该激素与人类酒精依赖之间存在联系的证据。该团队发现，GLP-1受体基因的一个常见变异与更严重的饮酒有关[6]。
后来，Leggio的实验室使用死后人脑组织表明，患有酒精使用障碍的人大脑关键奖励相关区域的GLP-1受体水平升高[7]。Leggio怀疑这反映了一种适应性反应：酒精会抑制身体的GLP-1产生，因此大脑会增加该激素受体的表达，以维持在控制奖励和动机的回路中对它的敏感性。
这些结果，加上越来越多的动物研究，巩固了GLP-1与成瘾行为的联系。然而，直到2023年5月，这个故事才引起公众关注。《大西洋月刊》发表了一篇文章，讲述服用司美格鲁肽的人表示他们吸烟或饮酒的冲动消失了。标题是“科学家们意外发明了一种抗成瘾药物吗？”。Leggio说：“这绝对是一个转折点。”他突然开始接到记者们的电话。
然而，最初几项严格的试验结果大多令人失望。2022年丹麦的一项由哥本哈根大学精神病学家Anders Fink-Jensen领导的研究发现，每周使用艾塞那肽（exenatide）——一种“第一代”GLP-1化合物，自2005年起用于治疗糖尿病，但从未获批用于减肥——并未显著减少被诊断为酒精依赖者的重度饮酒天数[8]。2023年瑞士的一项试验同样发现，另一种较老的GLP-1药物度拉糖肽（dulaglutide）不能帮助人们戒烟[9]。
但其他结果表明这些药物可能有效。在由Grigson和宾夕法尼亚州立大学心理学家Scott Bunce领导的一项涉及20名阿片类药物使用障碍患者的试验[10]中，利拉鲁肽（liraglutide，另一种第一代GLP-1药物）治疗使阿片类药物渴求减少了约40%。当Fink-Jensen的团队在临床试验中使用功能性磁共振成像（fMRI）观察服用艾塞那肽参与者的大脑时，他们发现当参与者观看酒精饮料图片时，奖励相关区域的活动减弱了[8]。
但是，这些初步研究中测试的第一代药物远不如司美格鲁肽或替尔泊肽等药物强效。这些第二代化合物与GLP-1受体的结合更紧密，在体内保持活性的时间更长，并且在一系列健康状况中显示出更大的益处。那么，这些最新药物能否改变物质滥用困扰者的行为呢？
这正是研究人员目前在一系列临床试验中正在检验的问题，其结果备受期待。Fink-Jensen和他的同事已经测试了批准用于减肥的高剂量司美格鲁肽能否在108名患有酒精使用障碍和肥胖症的人中减少酒精摄入量，这项临床试验已于今年早些时候结束。他说结果应在2026年初公布。
与此同时，在美国，Leggio和Simmons各自领导着独立但协调的随机试验，测试注射用司美格鲁肽对符合问题性酒精使用诊断标准的中度至重度饮酒者的效果。Leggio的试验将涉及52人，并测试高剂量的Wegovy型药物，而Simmons涉及80人的试验则测试通常用于糖尿病的低剂量Ozempic。科罗拉多大学的心理学家Joseph Schacht一直在用自己的口服版司美格鲁肽（商品名Rybelsus）进行酒精试验。通过协调努力，这三个团队希望厘清剂量和给药方式的差异如何影响结果。
Schacht说，虽然药效不如注射剂，但药片可能对酒精成瘾者更有吸引力，他们中许多人也有使用芬太尼等注射药物的历史。“他们可能会对针头感到害怕，因为那是与注射吸毒相关的线索，”他说。
在所有这些针对酒精依赖的司美格鲁肽试验中，研究团队还使用fMRI拍摄大脑的前后快照，以显示该药物如何改变对酒精相关提示（如饮料或图片）的反应。这可能揭示该药物是否以及如何破坏大脑对酒精的驱动力——即助长成瘾的奖励寻求性“想要”感。成像结果还可能显示，哪些大脑活动模式在受益于GLP-1疗法的人群中比在未受益者中更常见。Simmons说：“这可能会让我们更好地了解药物对哪些人效果最好。”
研究人员已经在拼凑GLP-1药物如何作用于大脑奖励系统的图景。他们从动物模型中得知，奖励性物质（酒精、尼古丁、阿片类药物、食物）会激活相似的神经回路。这将腹侧被盖区（产生多巴胺的神经元起源的深部大脑结构）与伏隔核（多巴胺信号到达并记录为愉悦感的地方）连接起来。通常，每一口、每一喷或每一次注射都会通过这个回路发送一阵奖励性的多巴胺，教导大脑想要更多，并强化成瘾行为。
GLP-1受体遍布该网络中的神经元，当被触发时，被认为会减少多巴胺和其他化学信息的流动，使奖励性体验感觉不那么 compelling。当司美格鲁肽等药物模拟GLP-1时，它们会钝化多巴胺反应，重复成瘾行为的强迫感就会消失。
动物研究还显示，压力反应也参与其中。当药物激活杏仁核等大脑区域的GLP-1受体时，有助于抑制伴随焦虑、戒断和渴求的压力激素激增。这种双重作用——同时平息冲动和不安——可能有助于解释为什么这些疗法似乎不仅能减少消费，还能减少复吸（至少在啮齿动物中是这样）。
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